Stivarga - Arahan Penggunaan Ubat, Ulasan, Harga, Analog

2024 Pengarang: Rachel Wainwright | [email protected]. Diubah suai terakhir: 2023-12-15 07:40

Stivarga

Stivarga: arahan penggunaan dan ulasan

1. 1. Bentuk dan komposisi pelepasan
2. 2. Sifat farmakologi
3. 3. Petunjuk untuk digunakan
4. 4. Kontraindikasi
5. 5. Kaedah penggunaan dan dos
6. 6. Kesan sampingan
7. 7. Overdosis
8. 8. Arahan khas
9. 9. Permohonan semasa mengandung dan menyusui
10. 10. Gunakan pada masa kanak-kanak
11. 11. Sekiranya fungsi buah pinggang terjejas
12. 12. Untuk pelanggaran fungsi hati
13. 13. Penggunaan pada orang tua
14. 14. Interaksi ubat
15. 15. Analog
16. 16. Terma dan syarat penyimpanan
17. 17. Syarat pengeluaran dari farmasi
18. 18. Ulasan
19. 19. Harga di farmasi

Nama Latin: Stivarga

Kod ATX: L01XE21

Bahan aktif: regorafenib (regorafenib)

Pengeluar: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Jerman)

Penerangan dan kemas kini foto: 2018-27-11

Stivarga adalah ubat antikanker, penghambat protein kinase.

Bentuk dan komposisi pelepasan

Bentuk dos - tablet bersalut filem: merah jambu muda, bujur; timbul di satu sisi - BAYER, di sisi lain - "40" (28 tablet + 1 pengering dalam botol polietilena legap putih, ditutup dengan penutup skru dengan kunci keselamatan tahan kanak-kanak, dilengkapi dengan penutup pengedap; dalam kotak kadbod 1 atau 3 botol dan arahan mengenai penggunaan Stivarga).

Komposisi untuk 1 tablet:

• bahan aktif: regorafenib - 40 mg;
• bahan tambahan: natrium croscarmellose - 154 mg, povidone-25 - 160 mg, magnesium stearate - 3,6 mg, silikon dioksida koloid - 2,4 mg, MCC (selulosa mikrokristalin) - 100 mg;
• shell filem: opadry II ^TM 85G35294 merah jambu [besi oksida merah (E172), besi oksida kuning (E172), makrogol / PEG 3350, lesitin, polivinil alkohol sebahagian hidrolisis, titanium dioksida (E171), talc] - 12 mg.

Sifat farmakologi

Farmakodinamik

Mekanisme tindakan regorafenib didasarkan pada tindakan penghambatan terhadap banyak protein kinase, termasuk yang terlibat dalam angiogenesis tumor (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF dan BRAF ^v600E), dan juga terkandung dalam lingkungan mikro tumor (PDGFR, FGFR).

Sebagai contoh, regorafenib menghalang KIT kinase mutan, yang merupakan faktor onkogenik utama dalam perkembangan tumor stroma saluran gastrointestinal (GIT), sehingga menyekat percambahan sel tumor. Menurut hasil kajian praklinikal, didapati regorafenib mempunyai kesan antitumor yang jelas, yang ditunjukkan dalam berbagai jenis model tumor (termasuk pada tumor strom gastrointestinal dan barah kolorektal). Kesan Stivarga disebabkan oleh kesan antiangiogenik dan antiproliferatifnya. Sebagai tambahan, regorafenib telah menunjukkan kesan antimetastatik secara in vivo. Metabolit utamanya M-2 dan M-5 setanding dengan keberkesanannya dalam model in vitro dan in vivo dengan regorafenib.

Farmakokinetik

Ciri-ciri farmakokinetik utama Stivarga:

• penyerapan: setelah mengambil regorafenib dalam tablet, rata-rata ketersediaan bio relatif berbanding dengan regorafenib dalam bentuk larutan oral adalah 69-83%. Nilai purata kepekatan plasma maksimum (C _maxregorafenib, kira-kira 2.5 mg / l, dicapai 3-4 jam selepas pemberian oral satu dos 160 mg (4 tablet 40 mg). Tahap tertinggi regorafenib dan metabolit utamanya M-2 (N-oksida) dan M-5 (N-oksida dan N-desmethyl), yang mempunyai aktiviti farmakologi, diperhatikan dalam kes pengambilan Stivarga selepas sarapan yang mengandungi jumlah lemak yang rendah, dibandingkan dengan pengambilan tablet selepas sarapan dengan kandungan lemak tinggi, atau semasa perut kosong. Sebagai perbandingan dengan pengambilan ubat ketika perut kosong, pendedahan regorafenib ketika diminum setelah sarapan dengan kandungan lemak tinggi meningkat sebanyak 48%, ketika diminum setelah sarapan dengan kandungan rendah lemak - sebanyak 36%. Apabila Stivarga diambil setelah sarapan rendah lemak, pendedahan kepada metabolit aktif regorafenib (M-2 dan M-5) lebih tinggi, dan setelah sarapan tinggi lemak, lebih rendah.daripada ketika diambil semasa perut kosong;
• pengedaran: pada kurva farmakokinetik "kepekatan - waktu" dalam regorafenib dan metabolit utamanya setelah mengambil Stivarga selama 24 jam, beberapa puncak dibezakan, yang disebabkan oleh peredaran darah regorafenib hepatik-usus. In vitro, bahan menunjukkan hubungan yang tinggi dengan protein plasma darah - pada tahap 99.5%, hubungan dengan protein darah metabolit aktifnya M-2 dan M-5 lebih tinggi dan masing-masing 99.8% dan 99.95%;
• biotransformasi: regorafenib dimetabolisme terutamanya di hati melalui pengoksidaan dengan penyertaan isoenzim CYP3A4, serta melalui glukuronidasi dengan penyertaan enzim UGT1A9 untuk membentuk dua metabolit tidak aktif farmakologi utama dan enam sekunder. Kegiatan farmakologi metabolit plasma peredaran utama regorafenib (M-2 dan M-5) dan kepekatan darah pegun mereka (C _ss) serupa dengan regorafenib. Di bawah pengaruh mikroflora saluran gastrointestinal, metabolit dapat pulih dan menjalani hidrolisis, setelah itu penyerapan semula ubat yang tidak terkonjugasi dan metabolitnya adalah mungkin, yang disebut. peredaran darah hepatik-usus;
• perkumuhan: selepas pemberian oral Stivarga, separuh hayat (T _1/2) dari plasma regorafenib dan metabolit aktif M-2 adalah 20-30 jam. Untuk metabolit M-5, angka ini kira-kira 60 jam (antara 40 hingga 100 jam). Sehingga 90% dos ubat berlabel radioaktif diekskresikan dalam 12 hari selepas pemberian: 71% diekskresikan melalui usus (kerana sebatian awal - 47%, dalam bentuk metabolit - 24%), kira-kira 19% dihilangkan oleh buah pinggang dalam bentuk glukuronida. Perkumuhan glukuronida oleh buah pinggang dalam keadaan keseimbangan dikurangkan dan <10%. Sebatian induk yang terdapat dalam tinja mungkin merupakan hasil penurunan glukuronida gastrointestinal, hasil pengurangan metabolit M-2 (N-oksida), atau sisa ubat yang tidak diserap.

Setelah mencapai C _ss, kesan sistemik regorafenib apabila mengambil dos tidak melebihi 60 mg (1,5 tablet) meningkat secara berkadar; ketika mengambil dos yang lebih tinggi, kebergantungan ini kurang berkadar. Pengumpulan zat apabila mencapai C _ss kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada paras plasmanya, sepadan dengan T _1/2 dan kekerapan pengambilan Stivarga.

Mengambil regorafenib secara lisan pada dos 160 mg (4 tablet) memberikan purata _Css dalam plasma darah 3.9 mg / l (8.1 μmol). Korelasi plasma C _max regorafenib dan C _min regorafenib kurang dari 2.

Kedua-dua metabolit aktif (kedua-dua M-2 dan M-5) dicirikan oleh pengumpulan tidak linear dalam plasma darah. Oleh kerana satu dos regorafenib, kepekatannya jauh lebih rendah daripada sebatian induk. Dengan penggunaan metabolit C _{ss yang} berpanjangan dan regorafenib setanding.

Ciri parameter farmakokinetik untuk kumpulan pesakit yang berbeza:

• fungsi hati terganggu: kegagalan hepatik ringan hingga sederhana (kelas A dan B mengikut klasifikasi Child-Pugh) - parameter farmakokinetik regorafenib tidak berbeza daripada pesakit pada fungsi hati yang normal. Kegagalan hati yang teruk (Child-Pugh kelas C) - Farmakokinetik Regorafenib belum dipelajari. Oleh kerana hati memainkan peranan penting dalam ekskresi regorafenib, pada pesakit dengan gangguan fungsinya yang teruk, kesan Stivarga mungkin bertambah buruk;
• fungsi ginjal terganggu: kegagalan buah pinggang ringan hingga sederhana - dalam keseimbangan, pendedahan regorafenib dan pendedahan metabolitnya M-2 dan M-5 tidak berbeza daripada pesakit pada fungsi ginjal normal. Kegagalan ginjal tahap teruk atau akhir - Farmakokinetik regorafenib belum dikaji;
• usia lanjut: dalam lingkungan usia 29-85 tahun, tidak ada kesan usia pesakit terhadap farmakokinetik Stivarga;
• etnik, jantina: tidak ada perbezaan dalam farmakokinetik regorafenib bergantung pada bangsa dan jantina pesakit;
• aspek elektrofisiologi aktiviti jantung (pemanjangan selang QT): pada pesakit barah, pemanjangan selang QT dalam keadaan keseimbangan tidak dinyatakan ketika mengambil Stivarga pada dos 160 mg (4 tablet).

Petunjuk untuk digunakan

Stivarg disyorkan untuk rawatan barah kolorektal metastatik pada pesakit yang telah menjalani atau tidak menunjukkan kemoterapi dengan ubat fluoropyrimidine. Stivarga digunakan untuk rawatan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan rawatan yang diarahkan terhadap reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR).

Ubat ini diresepkan untuk rawatan tumor stroma gastrointestinal yang tidak dapat dikendalikan atau metastatik ketika mereka berkembang semasa rawatan dengan imatinib dan sunitinib, atau jika pesakit tidak bertoleransi terhadap jenis terapi ini.

Pemberian Stivarga ditunjukkan untuk karsinoma hepatoselular pada pesakit yang telah menerima terapi sorafenib.

Kontraindikasi

Mutlak:

• gangguan hepatik kelas C (teruk) mengikut klasifikasi Child-Pugh;
• kegagalan buah pinggang pada peringkat terminal (tidak ada pengalaman penggunaan klinikal);
• tempoh kehamilan dan penyusuan (penyusuan);
• kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun;
• hipersensitiviti individu terhadap regorafenib, serta komponen lain dalam ubat.

Kontraindikasi relatif yang mana Stivarga harus digunakan dengan berhati-hati:

• gangguan hati kelas A dan B (ringan dan sederhana) mengikut klasifikasi Child-Pugh;
• kehadiran faktor risiko pendarahan, penggunaan gabungan dengan antikoagulan dan ubat lain yang meningkatkan risiko pendarahan;
• Penyakit jantung iskemia (penyakit jantung iskemia).

Stivarga, arahan penggunaan: kaedah dan dos

Tablet ini bertujuan untuk pemberian oral dan harus ditelan keseluruhan dan dicuci dengan air.

Stivarga hanya boleh diresepkan oleh doktor yang berpengalaman dalam terapi antikanker.

Tempoh kursus adalah 4 minggu dan merangkumi tempoh 3 minggu pengambilan ubat dalam dos harian yang disyorkan 160 mg (4 tablet 40 mg) dan rehat seminggu dalam pengambilan Stivarga (pada minggu ke-4 dari permulaan rawatan).

Tablet diambil setiap hari pada masa yang sama pada satu masa, setelah makan yang mengandungi jumlah lemak yang rendah (kurang dari 30%)

Apabila pengambilan Stivarga berikutnya terlepas, pil mesti diambil pada hari yang sama, sebaik sahaja pesakit mengingatnya. Anda tidak boleh mengambil dos berganda pada satu hari untuk mengimbangi dos ubat yang tidak dijawab.

Sekiranya muntah timbul selepas mengambil ubat, jangan minum tablet Stivarga tambahan.

Sebaiknya teruskan rawatan selama keberkesanan klinikal ubat dikekalkan atau sehingga kesan toksik yang tidak dapat diterima berkembang.

Dos terapeutik maksimum regorafenib ialah 160 mg (4 tablet). Toleransi subjektif dan keselamatan terapi mungkin memerlukan penghentian sementara dan / atau pengurangan dos Stivarga. Pada setiap tahap penyesuaian dos, dikurangkan sebanyak 40 mg (1 tablet), dos harian yang paling disyorkan adalah 80 mg.

Dalam kajian klinikal, tidak ada perbezaan yang signifikan dalam keselamatan dan keberkesanan regorafenib bergantung pada jantina atau etnik pesakit, oleh itu, penyesuaian dos Stivarga dengan mengambil kira perbezaan ini tidak diperlukan.

Kesan sampingan

Dalam kajian klinikal terkawal plasebo yang menilai profil keselamatan umum Stivarga, lebih daripada 4.8 ribu pesakit yang menerima rawatan pada fasa III penyakit ini mengambil bahagian. Kumpulan itu merangkumi 636 pesakit dengan barah kolorektal metastatik, 132 dengan GIST (tumor stromal gastrointestinal) dan 374 dengan karsinoma hepatoselular.

Kesan yang tidak diingini yang paling kerap (daripada 100 pesakit dalam 30 kes atau lebih) adalah asthenia, keletihan, eritrodysesthesia palmar-plantar, disfonia, cirit-birit, penurunan selera makan / pengambilan makanan, peningkatan tekanan darah (BP), luka berjangkit.

Reaksi buruk yang paling serius adalah kerosakan hati, perforasi gastrointestinal, pendarahan.

Kejadian buruk dari sistem dan organ manusia, yang disenaraikan di bawah, diperhatikan semasa menggunakan ubat Stivarga dalam ujian klinikal (diedarkan mengikut kekerapan pendaftaran sesuai dengan skala berikut: sangat kerap - lebih daripada 0.1; sering - 0.01-0.1; jarang - 0.001-0.01; jarang - 0.0001-0.001):

• sistem darah dan limfa: sangat kerap - trombositopenia, anemia; kerap - leukopenia;
• sistem kardiovaskular: sangat kerap - pendarahan ¹, peningkatan tekanan darah; jarang - infark miokard, penyakit jantung iskemia, krisis hipertensi;
• sistem pernafasan, organ dada dan mediastinum: sangat kerap - disfonia;
• Saluran gastrousus: sangat kerap - cirit-birit, stomatitis, loya / muntah; selalunya - ageusia (dysgeusia), kekeringan mukosa mulut, refluks gastroesophageal, gastroenteritis; jarang berlaku - perforasi saluran gastrointestinal ¹, fistula perut dan usus;
• kulit dan tisu subkutan: sangat kerap - LPS (sindrom palmar-plantar), ruam kulit, alopecia; selalunya - peningkatan kulit kering, dermatitis pengelupasan; jarang berlaku - onychomycosis, eritema multiforme; jarang - sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell (nekrolisis epidermis toksik);
• sistem hepatobiliari: sangat kerap - hiperbilirubinemia; kerap - peningkatan aktiviti transaminase hepatik; jarang - disfungsi hepatik teruk ^{1 *};
• sistem saraf: sangat kerap - cephalalgia (sakit kepala); sering gegaran; jarang - ensefalopati posterior (sindrom) yang boleh diterbalikkan;
• buah pinggang dan saluran kencing: sering - proteinuria;
• tisu muskuloskeletal dan penghubung: sering - kekejangan otot;
• sistem endokrin: selalunya - hipotiroidisme;
• metabolisme dan pemakanan: sangat kerap - penurunan selera makan / pengambilan makanan; selalunya - hipofosfatemia, hipokalemia, hipokalsemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperurisemia;
• data penyelidikan makmal dan instrumental: sangat kerap - penurunan berat badan; selalunya - peningkatan aktiviti amilase dan lipase, penyimpangan nisbah normalisasi antarabangsa (MHO) dari norma;
• neoplasma jinak, malignan, tidak spesifik (termasuk sista dan polip): jarang - keratoacanthoma kulit, barah kulit sel skuamosa;
• jangkitan dan jangkitan: sangat kerap - luka berjangkit;
• gangguan umum: sangat kerap - asthenia / kelemahan umum, hipertermia, kesakitan pelbagai penyetempatan, keradangan selaput lendir.

¹ Kematian telah dilaporkan berlaku akibat reaksi buruk.

^** Memenuhi kriteria Kumpulan Kerja Pakar Antarabangsa mengenai Kerosakan Hati Ubat.

Menurut kajian klinikal:

• disfungsi hepatik: disfungsi hepatik pada kebanyakan episod bermula dalam 2 bulan pertama rawatan dan dicirikan oleh kerosakan pada hepatosit dengan peningkatan serentak dalam aktiviti transaminase hepatik, lebih daripada 20 kali lebih tinggi daripada ULN, dan peningkatan tahap bilirubin. Kerosakan hati yang teruk dengan hasil maut pada pesakit kewarganegaraan Jepun yang menerima Stivarga diperhatikan lebih kerap daripada pada pesakit warganegara lain (masing-masing sekitar 1.5% dan kurang dari 0.1%);
• pendarahan: menurut hasil kajian fasa III terkawal plasebo pada pesakit yang dirawat dengan Stivarga, jumlah kejadian pendarahan adalah 18.2%, pada kumpulan plasebo - 9.5%. Dalam kebanyakan kes, pendarahan adalah keparahan ringan (1) atau sederhana (2) - 15.2% Selalunya, mimisan dicatat - 6.1%. Kematian akibat kehilangan darah jarang terjadi - 0,7%, dan terutama berkaitan dengan kerosakan pada sistem pencernaan, pernafasan dan genitouriner;
• Lesi berjangkit: Dalam percubaan terkawal plasebo Tahap III, pesakit yang dirawat dengan Stivarga lebih cenderung mempunyai penyakit berjangkit daripada yang terdapat dalam kumpulan plasebo (masing-masing 31.6% dan 17.2%). Jangkitan pada kumpulan yang menerima ubat lebih kerap mengalami keparahan ringan (1) atau sederhana (ke-2) - 23% (termasuk jangkitan saluran kencing - 5,7%, nasofaringitis - 4%, kandidiasis kulit / membran mukus dan mikosis sistemik - 3.3%, radang paru-paru - 2.6%) Kekerapan kematian akibat perkembangan jangkitan lebih sering diperhatikan pada pesakit yang menerima Stivarga, dan berjumlah 1% berbanding 0.3% pada kumpulan plasebo; pertama-tama mereka dikaitkan, dengan lesi berjangkit sistem pernafasan;
• LPS, atau erythrodysesthesia palmar-plantar: menurut hasil kajian fasa III yang dikendalikan plasebo, jumlah kejadian LPS pada pesakit dengan barah kolorektal metastatik yang menerima terapi Stivarga adalah 51.4%, dalam kumpulan plasebo penunjuk ini adalah 6.5%. Pada tumor stroma gastrointestinal, jumlah kejadian LPS pada pesakit yang dirawat dengan Stivarga adalah 66.7%, dan pada kumpulan plasebo - 15.2%. Pada karsinoma hepatoselular pada kumpulan yang menerima ubat, LPS diperhatikan pada 51.6%, pada kumpulan plasebo - dalam 7.3%. Sebilangan besar kes LPS dalam kumpulan yang menerima ubat diperhatikan semasa kitaran rawatan pertama dan lebih kerap keparahan ringan (1) atau sederhana (ke-2): dengan barah kolorektal metastatik - 34.3%, dengan tumor strom gastrointestinal - 44, 7%,dengan karsinoma hepatoselular - 39.3%. Kejadian LPS gred 3 pada pesakit dengan barah kolorektal metastatik / tumor stroma gastrointestinal / karsinoma hepatoselular masing-masing adalah 17.1% / 22% / 12.3%;
• peningkatan tekanan darah: menurut hasil kajian terkawal plasebo fasa III, jumlah kekerapan kes peningkatan tekanan darah pada pesakit dengan barah kolorektal metastatik yang mengambil Stivarga adalah 29,6%, pada subjek dari kumpulan plasebo - 7,5%. Pada tumor stroma gastrointestinal, kejadian peningkatan tekanan darah secara keseluruhan pada pesakit yang menerima ubat adalah 60.6% berbanding 25.8% pada kumpulan plasebo. Pada karsinoma hepatoselular, keseluruhan kejadian peningkatan tekanan darah pada pesakit yang menerima ubat adalah 31% berbanding 6.2% pada kumpulan plasebo. Sebilangan besar kes peningkatan tekanan darah pada pesakit yang menerima Stivarga didaftarkan semasa kitaran pertama terapi dan mempunyai keparahan ringan (1) dan sederhana (ke-2): pada barah kolorektal metastatik - 20,9%, pada tumor stroma gastrousus - 31.1%,dengan karsinoma hepatoselular - 15.8%. Peningkatan tekanan darah darjah 3 adalah: dengan barah kolorektal metastatik - 8,7%, dengan tumor stroma gastrointestinal - 27,3%, dengan barah hepatoselular - 15,2%. Peningkatan tekanan darah darjah (4) yang teruk dicatatkan 1 kali pada pesakit dengan tumor strom gastrointestinal;
• Proteinuria: Dalam percubaan terkawal plasebo fasa III, kejadian kumulatif proteinuria berkaitan rawatan di kalangan pesakit dengan barah kolorektal metastatik adalah 9.1% berbanding 1.9% pada kumpulan plasebo. Selepas perkembangan proteinuria dalam kumpulan yang mengambil ubat, pada 35.6% pesakit, dalam kumpulan plasebo - dalam 54.5%, keadaan tidak kembali ke nilai awal. Pada tumor stroma gastrointestinal, kejadian proteinuria secara keseluruhan pada pesakit yang menerima terapi ubat adalah 6.8% berbanding dengan 1.5% pada kumpulan plasebo;
• patologi kardiovaskular: menurut hasil semua kajian klinikal, tindak balas buruk dalam bentuk gangguan jantung (dari semua keparahan) semasa terapi Stivarga lebih kerap direkodkan pada pesakit berusia 75 tahun ke atas (N = 410) daripada pada pesakit di bawah umur 75 tahun (N = 4108) - masing-masing 13.7% dan 6.5%;
• data dari kajian makmal dan instrumental: menurut hasil dua kajian fasa III yang dikendalikan plasebo, kepekatan hormon perangsang tiroid (TSH) lebih tinggi daripada VGN pada 34.6% pesakit yang menerima Stivarga, dan pada 17.2% pesakit dalam kumpulan plasebo. Tahap TSH yang melebihi VGN sebanyak 4 kali dicatatkan pada 6.5% pesakit yang menerima ubat tersebut, dan pada 1.3% subjek dalam kumpulan plasebo. Kepekatan triiodothyronine bebas (T3 bebas), yang tidak mencapai had norma yang lebih rendah, diperhatikan pada 29.2% pesakit dalam kumpulan yang menerima ubat itu, dan pada 20.4% subjek dalam kumpulan plasebo. Kepekatan tiroksin bebas (T4 bebas), yang tidak mencapai had norma yang lebih rendah, diperhatikan pada 8.1% pesakit dalam kumpulan yang menerima ubat itu, dan pada 5.6% subjek dalam kumpulan plasebo. Pada pesakit yang menerima terapi Stivarga, kira-kira 4,6% kes mengalami hipotiroidisme, yang memerlukan pelantikan terapi penggantian hormon.

Overdosis

Dalam kajian klinikal, pesakit mengambil Stivarga pada dos harian maksimum 220 mg. Dengan overdosis seperti itu, kesan buruk yang paling biasa adalah reaksi kulit, cirit-birit, disfonia, kekeringan mukosa mulut, keradangan selaput lendir, penurunan selera makan, peningkatan tekanan darah, dan kelemahan umum.

Untuk rawatan overdosis regorafenib, anda harus segera berhenti mengambil Stivarga dan memulakan rawatan simptomatik standard, dengan syarat pesakit berada di bawah pengawasan perubatan sehingga keadaannya stabil.

Penawar khusus untuk regorafenib tidak diketahui.

arahan khas

Dos harian Stivarga (4 tablet - 160 g) mengandungi sodium - 2.427 mmol (55.8 mg). Ini harus dipertimbangkan pada pesakit yang menjalani diet rendah atau tanpa garam dan memantau pengambilan natrium.

Dos harian Stivarga (4 tablet - 160 g) mengandungi 1.68 mg lesitin yang diperoleh dari soya.

Tolerabiliti ubat pada pesakit dengan karsinoma hepatoselular yang sebelumnya telah menerima terapi sorafenib (di mana ia dibatalkan kerana ketoksikan atau toleransi hanya dos kecil sorafenib kurang dari 400 mg / hari) tidak ditentukan, kerana jumlah data yang diperoleh dalam kajian terkawal plasebo Tahap III tidak mencukupi.

Kesan pada hati

Semasa terapi Stivarga, kelainan dalam ujian biokimia hati [alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) dan bilirubin] sering dicatat. Pelanggaran berat terhadap fungsi fungsi hati (3-4 darjah keparahan) dan pelanggaran fungsi hati yang dinyatakan secara klinikal (termasuk yang membawa maut) diperhatikan pada sebilangan kecil pesakit.

Sebelum memulakan terapi, disarankan untuk menganalisis petunjuk fungsi hati (ALT, AST, bilirubin). Selanjutnya, selama dua bulan pertama pengambilan Stivarga, perlu memantau fungsi hati sekurang-kurangnya sekali setiap 2 minggu, kemudian sekurang-kurangnya sekali sebulan, jika perlu, mengikut petunjuk klinikal.

Kerana regorafenib adalah inhibitor uridin diphosphate glucuronyltransferase (UGT1A1), ia boleh menyebabkan hiperbilirubinemia ringan (tidak terkonjugasi) ringan pada pesakit dengan sindrom Gilbert.

Sekiranya kemerosotan petunjuk fungsi hati yang berkaitan dengan terapi Stivarga (jika tidak ada sebab lain yang jelas, seperti penyakit kuning obstruktif atau perkembangan penyakit yang mendasari), diperlukan penyesuaian dos ubat dan pemantauan keadaan pesakit.

Jangkitan

Dengan terapi Stivarga, peningkatan frekuensi penyakit berjangkit dicatatkan pada pesakit, beberapa di antaranya membawa maut. Kemerosotan keadaan pesakit dengan latar belakang perkembangan jangkitan memerlukan pertimbangan mengenai persoalan menghentikan perjalanan rawatan.

Berdarah

Peningkatan yang terbukti secara klinikal dalam kejadian pendarahan, yang sebahagiannya membawa maut, dikaitkan dengan pengambilan Stivarga. Pesakit dengan faktor risiko pendarahan dan, jika perlu, penggunaan gabungan regorafenib dengan antikoagulan (warfarin, phenprocoumon) atau ubat lain yang meningkatkan risiko pendarahan, memerlukan pemantauan parameter koagulogram, serta ujian darah umum.

Sebelum memulakan terapi, pesakit dengan sirosis hati perlu menjalani pemeriksaan dan rawatan susulan urat varikos esofagus sesuai dengan pendekatan standard. Kemunculan pendarahan teruk, di mana campur tangan perubatan kecemasan diperlukan, memerlukan pertimbangan mengenai isu menghentikan kursus.

Perforasi dan fistula saluran gastrousus

Pada pesakit yang menerima Stivarga, episod perforasi saluran gastrointestinal (hingga mati) dan pembentukan fistula gastrousus dicatatkan. Kejadian ini dikaitkan dengan kehadiran tumor di rongga perut.

Sekiranya berlubang pada dinding saluran gastrointestinal atau pembentukan fistula, terapi Stivarga harus dihentikan.

IHD dan infark miokard

Regorafenib meningkatkan kejadian penyakit arteri koronari dan infark miokard.

Pesakit dengan angina pectoris yang tidak stabil atau kemunculan angina pectoris dalam masa 3 bulan sebelum permulaan kursus, pesakit dengan infark miokard baru-baru ini (dari 6 bulan sebelum permulaan terapi) dan kegagalan jantung dari kelas II dan lebih tinggi mengikut klasifikasi NYHA (New York persatuan kardiologi).

Dengan penyakit jantung iskemia, diperlukan untuk memantau tanda-tanda klinikal dan gejala iskemia miokard, dan jika ia berlaku, hentikan terapi Stivarga sehingga keadaan pesakit dinormalisasi. Doktor harus membuat keputusan untuk meneruskan perjalanan pentadbiran setelah penilaian yang teliti mengenai nisbah faedah mengambil ubat dan potensi risiko dalam setiap kes. Sekiranya manifestasi klinikal iskemia berterusan, terapi tidak boleh dilanjutkan.

Sindrom Ensefalopati Posterior yang Boleh Dibalikkan (PRES)

Kes ensefalopati posterior terbalik telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Stivarga. Gejala sindrom PRES adalah kejang, sakit kepala, perubahan kesedaran, gangguan penglihatan / buta kortikal, kadang-kadang digabungkan dengan hipertensi arteri. Pengesahan diagnosis memerlukan pencitraan otak.

Sekiranya sindrom PRES berkembang, rawatan ubat harus dihentikan, pesakit memerlukan terapi kawalan tekanan dan perawatan.

Tekanan darah meningkat

Stivarga meningkatkan kekerapan peningkatan tekanan darah. Sebelum dan selama pemberian ubat, perlu memastikan pemantauan tekanan darah secara teratur dan pembetulan kenaikannya sesuai dengan standard terapi yang diterima.

Dengan perkembangan hipertensi arteri yang teruk / berterusan, yang menunjukkan ketahanan terhadap rawatan antihipertensi yang mencukupi, doktor mesti menghentikan kursus sementara dan / atau mengurangkan dos regorafenib. Perkembangan krisis hipertensi memerlukan penghentian ubat Stivarga.

Gangguan penyembuhan luka

Sekiranya perlu untuk melakukan intervensi pembedahan besar, disarankan untuk menghentikan terapi sementara, kerana ubat-ubatan dengan kesan antiangiogenik dapat menekan atau menyukarkan penyembuhan luka.

Keputusan untuk meneruskan perjalanan terapi antikanker selepas pembedahan dianjurkan dengan mengambil kira penilaian klinikal mengenai kecukupan penyembuhan luka.

Ketoksikan kulit

Selalunya, semasa mengambil Stivarga, terdapat kesan yang tidak diingini seperti ruam kulit dan eritrodysesthesia palmar-plantar. Untuk mengelakkan perkembangan eritema toksik pada tapak tangan dan kaki, perlu mengawal pembentukan kapalan dan penggunaan sisipan kasut dan sarung tangan khas untuk tangan untuk mengelakkan tekanan pada tapak kaki dan telapak tangan. Untuk rawatan penyakit ini, disarankan untuk menggunakan krim keratolitik (misalnya, berdasarkan urea, asid salisilik atau asid α-hidroksi), yang harus digunakan secara eksklusif pada kulit yang terkena, serta krim pelembap dalam jumlah besar untuk menghilangkan gejala.

Sekiranya perlu, doktor boleh memutuskan untuk menghentikan rawatan sementara dan / atau mengurangkan dos Stivarga. Dalam kes reaksi kulit yang teruk atau berulang, perjalanan dihentikan.

Penyimpangan dalam nilai makmal

Semasa menggunakan Stivarga, terdapat peningkatan frekuensi gangguan elektrolit (termasuk hipofosfatemia, hipokalsemia, hiponatremia dan hipokalemia) dan gangguan metabolik (termasuk peningkatan kadar TSH, peningkatan aktivitas amilase). Biasanya penyimpangan dari norma ini bersifat ringan atau sederhana, tidak disertai dengan manifestasi klinikal. Sekiranya ia berlaku, tidak diperlukan penyesuaian dos atau penghentian terapi.

Semasa terapi antikanker dengan penggunaan Stivarga, disarankan untuk memantau parameter biokimia dan metabolik. Sekiranya perlu, terapi penggantian digunakan yang memenuhi standard rawatan yang diterima. Untuk gangguan berterusan atau berulang, kemungkinan gangguan sementara rawatan atau pengurangan dos dipertimbangkan. Dalam kes khas, terapi ubat dihentikan sepenuhnya.

Ketoksikan sistemik

Dalam kajian eksperimental, menurut hasil pemberian berulang kali dos regorafenib kepada tikus, tikus dan anjing, mereka mengalami reaksi yang tidak diingini terutama dari hati, ginjal, saluran pencernaan, sistem limfatik / hematopoietik, kelenjar tiroid, sistem endokrin, sistem pembiakan, kulit. Kajian ketoksikan dos berulang 26 minggu pada tikus menunjukkan sedikit peningkatan kejadian penebalan injap atrioventricular (AV). Ini mungkin disebabkan oleh percepatan proses fisiologi yang berkaitan dengan usia. Reaksi ini diperhatikan dalam kes pendedahan sistemik yang berada dalam rentang atau di bawah julat pendedahan yang dimaksudkan pada manusia (ketika membandingkan AUC - jumlah kepekatan ubat dalam plasma darah selama keseluruhan periode pemerhatian).

Perubahan pada gigi dan tulang, serta kesan buruk pada sistem pembiakan, paling ketara pada haiwan muda dan tumbuh, menunjukkan potensi risiko Stivarga pada kanak-kanak dan remaja.

Teratogenik dan ketoksikan embrio

Kesan regorafenib terhadap kesuburan manusia belum dikaji secara khusus. Tetapi seseorang harus mempertimbangkan kemampuan zat tersebut untuk memberi kesan buruk terhadap sistem pembiakan lelaki dan wanita.

Dalam kajian pada tikus dan anjing, penggunaan regorafenib berulang kali pada eksposur lebih rendah daripada pendedahan terapi yang dimaksudkan pada manusia (perbandingan AUC) menunjukkan perubahan morfologi pada testis, ovari dan rahim yang hanya sebahagiannya dapat dibalikkan. Dalam eksperimen pada arnab, dalam hal pendedahan lebih rendah daripada pendedahan yang dimaksudkan pada manusia, kesan embriooksik ubat dicatat (ketika membandingkan AUC). Terutamanya, terdapat patologi pembentukan jantung, sistem kencing, saluran / tulang besar.

Pengaruh terhadap kemampuan memandu kenderaan dan mekanisme yang kompleks

Semasa menggunakan Stivarga, kemungkinan reaksi yang tidak diingini dapat mempengaruhi kelajuan tindak balas psikomotor dan keupayaan untuk meningkatkan konsentrasi. Sehubungan dengan itu, sehingga gejala ini hilang, disarankan untuk tidak memandu dan melakukan aktiviti yang berpotensi berbahaya.

Permohonan semasa mengandung dan menyusui

Penting bagi wanita usia reproduktif untuk memberitahu mengenai kesan berbahaya Stivarga pada janin. Semasa terapi dan selama 8 minggu setelah mengambil ubat, wanita dan lelaki usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang boleh dipercayai.

Tidak ada data tentang penggunaan regorafenib pada wanita hamil, tetapi mengingat mekanisme tindakannya, ada kemungkinan untuk menganggap kesan negatif ubat pada janin. Dalam kajian haiwan, Stevarga didapati beracun secara pembiakan.

Belum dapat dipastikan sama ada regorafenib, serta metabolit aktifnya, diekskresikan dalam susu manusia. Dalam kajian yang dilakukan pada haiwan, didapati bahawa regorafenib dan metabolitnya diekskresikan dalam susu ibu. Oleh kerana kemungkinan kesan negatif regorafenib terhadap pertumbuhan dan perkembangan anak-anak pada usia dini (dari masa neonatal) tidak dapat dikesampingkan, penyusuan susu ibu harus dihentikan semasa terapi Stivarga.

Tidak ada kajian khusus yang dilakukan dengan regorafenib untuk menilai kesannya terhadap kesuburan manusia. Dalam kajian yang dilakukan pada haiwan, ada penurunan kesuburan pada pria dan wanita.

Penggunaan pediatrik

Stivarga tidak digunakan dalam pediatrik, kerana keselamatan dan keberkesanannya untuk kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum terbukti.

Dengan gangguan fungsi buah pinggang

Menurut kajian klinikal, didapati bahawa pendedahan regorafenib dan metabolit aktif farmakologinya M-2 dan M-5 pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang adalah serupa dengan pada pesakit dengan fungsi ginjal normal. Oleh itu, pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang ringan, sederhana dan teruk, penyesuaian dos regorafenib tidak diperlukan.

Terapi antikanker dengan Stivarga tidak digalakkan untuk pesakit dengan kegagalan buah pinggang tahap akhir kerana kekurangan data yang boleh dipercayai mengenai keselamatan dan keberkesanan penggunaannya.

Untuk pelanggaran fungsi hati

Hati memainkan peranan penting dalam pembuangan regorafenib.

Penerimaan Stivarga pada pesakit dengan gangguan fungsi hepatik ringan atau sederhana harus dipantau dengan teliti untuk keadaan pesakit.

Sekiranya terdapat gangguan hati yang teruk, termasuk dalam kelas C mengikut klasifikasi Child-Pugh, penggunaan Stivarga tidak digalakkan kerana kurangnya kajian keselamatan dan keberkesanan pada kategori pesakit ini, serta kemungkinan peningkatan pendedahan ubat.

Gunakan pada orang tua

Pesakit tua tidak memerlukan penyesuaian dos.

Interaksi dadah

Induktor CYP3A4 / perencat CYP3A4 dan UGT1A9

Kajian in vitro menunjukkan bahawa metabolisme regorafenib berlaku dengan penyertaan enzim sitokrom CYP3A4 dan UGT1A9. Penggunaan perencat kuat isoenzim ketoconazole CYP3A4 selama 18 hari pada 400 mg dalam kombinasi dengan satu dos pada hari ke-5 regorafenib pada dos 160 mg menyebabkan peningkatan kesan rata-rata (AUC) regorafenib sekitar 33% dan penurunan kesan rata-rata metabolit aktifnya (M -2 dan M-5) sekitar 90%. Penggunaan gabungan Stivarga dengan perencat kuat isoenzim CYP3A4, seperti jus limau gedang, voriconazole, itraconazole, posaconazole, ketoconazole, telithromycin, clarithromycin, tidak digalakkan, kerana kesannya terhadap keberkesanan regorafenib dan metabolit aktifnya tidak dikaji dalam keadaan stabil.

Tidak digalakkan menggunakan perencat kuat UGT1A9, seperti diflunisal, mefenamic dan niflumic acid, serentak dengan regorafenib, kerana kesannya terhadap pendedahan regorafenib dan metabolit aktifnya pada keseimbangan belum dipelajari.

Penggunaan rifampin induker CYP3A4 yang kuat selama 9 hari pada dos 600 mg dalam kombinasi dengan satu dos pada hari ke-7 regorafenib pada dos 160 mg menyebabkan penurunan kesan rata-rata (AUC) regorafenib sekitar 50%, peningkatan dalam kesan rata-rata metabolit aktif M-5 di 3-4 kali, tidak ada perubahan dalam pendedahan metabolit M-2.

Pengaruh kuat CYP3A4 lain, seperti karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, mampu meningkatkan metabolisme regorafenib; penggunaan gabungannya dengan Stivarga tidak digalakkan. Ubat harus dipilih yang tidak mempengaruhi CYP3A4 atau menyebabkannya sedikit.

Substrat UGT1A1 dan UGT1A9

Kajian in vitro menunjukkan bahawa regorafenib, seperti metabolit aktif M-2, menghalang glukuronidasi oleh UGT1A1 dan UGT1A9. Dalam kes ini, metabolit M-5 menghalang UGT1A1 secara eksklusif dalam kepekatan yang dicapai dalam keadaan keseimbangan in vivo.

Penggunaan regorafenib diikuti dengan rehat 5 hari sebelum irinotecan menyebabkan peningkatan tindakan rata-rata (AUC) SN-38-substrat UGT1A1 dan metabolit aktif irinotecan sekitar 44%. Terdapat juga peningkatan AUC irinotecan sekitar 28%. Petunjuk ini menunjukkan bahawa penggunaan gabungan dengan regorafenib dapat meningkatkan pendedahan sistemik substrat UGT1A1 dan UGT1A9.

Protein ketahanan kanser payudara (BCRP) dan substrat P-glikoprotein

Penggunaan regorafenib selama 14 hari pada dos 160 mg sebelum satu dos rosuvastatin, yang merupakan substrat BCRP, pada dos 5 mg menyebabkan peningkatan dalam tindakan rata-rata (AUC) rosuvastatin sebanyak 3,8 kali dan peningkatan C _max (kepekatan plasma maksimum) sebanyak 4 kali, 6 kali. Penggunaan gabungan dengan regorafenib dapat meningkatkan kepekatan plasma substrat BCRP lain, seperti atorvastatin, methotrexate, fluvastatin. Sekiranya perlu, penggunaan gabungan ubat memerlukan pemantauan keadaan pesakit untuk mengenal pasti tanda dan gejala peningkatan pendedahan kepada substrat BCRP.

Dalam kajian klinikal, didapati bahawa regorafenib tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik digoxin, akibatnya ia dapat digunakan bersamaan dengan substrat P-glikoprotein, seperti digoxin. Pada masa yang sama, tidak ada pengaruh bersama yang signifikan secara klinikal di antara mereka.

Perencat P-glikoprotein dan BCRP / perangsang P-glikoprotein dan BCRP

Kajian in vitro menunjukkan bahawa metabolit aktif regorafenib (M-2 dan M-5) adalah substrat P-glikoprotein dan BCRP. Sehubungan itu, perencat dan perangsang BCRP dan P-glikoprotein mampu mengganggu pendedahan M-2 dan M-5. Pada masa ini, kepentingan klinikal dari hasil penyelidikan yang diperoleh tidak diketahui.

Substrat selektif isoform CYP

Menurut hasil kajian in vitro, ditentukan bahawa regorafenib pada kepekatan yang dicapai in vivo dalam keadaan stabil (pada C _max dalam plasma 8,1 μmol) adalah perencat kompetitif sitokrom CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Kesan penghambatan in vitro pada CYP3A4 dan CYP2C19 jauh lebih lemah.

Kesan regorafenib, apabila diambil selama 14 hari pada dos 160 mg, pada farmakokinetik substrat penanda CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C19 (omeprazole), CYP3A4 (midazolam) dikaji. Berdasarkan hasilnya, ditentukan bahawa Stivarga dapat digunakan secara serentak dengan substrat CYPs 2C8, 2C9, 3A4 dan 2C19. Tidak ada interaksi yang signifikan secara klinikal antara ubat-ubatan.

Ubat antibakteria

Berdasarkan profil masa konsentrasi, dapat disimpulkan bahawa regorafenib dan metabolitnya mengalami peredaran darah hepatik-usus.

Apabila regorafenib diberikan bersama neomycin, agen antimikroba yang kurang diserap yang digunakan untuk membasmi flora gastrousus, pendedahan regorafenib tidak berubah, tetapi antibiotik boleh mempengaruhi peredaran hati-usus. Semasa membandingkan aktiviti farmakologi regorafenib baik in vivo dan in vitro, penurunan pendedahan metabolit aktif M-2 dan M-5 sebanyak 80% didapati. Kepentingan klinikal interaksi neomycin dengan regorafenib tidak diketahui, tetapi mungkin menjadi sebab penurunan keberkesanan yang terakhir.

Interaksi farmakokinetik regorafenib dengan antibiotik lain belum dipelajari.

Kompleks garam hempedu

Kemungkinan regorafenib, seperti metabolit aktif M-2 dan M-5, mengalami peredaran darah hepatik-usus. Sebatian kompleks garam empedu seperti kolestiramina dan kolestagel dapat berinteraksi dengan regorafenib untuk membentuk kompleks tidak larut yang mengganggu penyerapan / penyerapan semula bahan, yang berpotensi mengurangkan pendedahannya. Kepentingan klinikal interaksi berpotensi ini tidak diketahui, tetapi boleh mengurangkan keberkesanan regorafenib.

Analog

Analog Stivarga adalah: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, dll.

Terma dan syarat penyimpanan

Simpan pada suhu hingga 30 ° C dalam bungkusan asal. Jauhkan dari jangkauan kanak-kanak.

Selepas pembukaan pertama, ubat mesti digunakan dalam masa 7 minggu.

Jangka hayat adalah 3 tahun.

Syarat pengeluaran dari farmasi

Dikeluarkan oleh preskripsi.

Ulasan mengenai Stivarg

Beberapa ulasan mengenai Stivarg kebanyakannya positif. Mereka ditinggalkan terutamanya oleh saudara-mara orang tua, yang mengambil ubat membantu meningkatkan kualiti hidup, melegakan kesakitan dan menghalang perkembangan penyakit.

Dalam beberapa kasus, ditunjukkan bahwa terapi harus dihentikan kerana reaksi sampingan negatif seperti ruam kulit, mual, dan peningkatan tekanan darah yang kuat.

Harga Stivarga di farmasi

Anggaran harga Stivarga (tablet bersalut filem, 40 mg, 3 botol 28 tablet dalam pakej) ialah 164,000-214,497 rubel.

Maria Kulkes Wartawan perubatan Mengenai pengarang

Pendidikan: I. M. Universiti Perubatan Negeri Moscow Pertama Sechenov, khusus "Perubatan Umum".

Maklumat mengenai ubat itu digeneralisasikan, disediakan untuk tujuan maklumat sahaja dan tidak menggantikan arahan rasmi. Ubat diri berbahaya untuk kesihatan!